Estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado, de 7 días de duración, para evaluar la eficacia de una pasta dental con o-cymen-5-ol y zinc en la reducción del sangrado gingival frente a un dentífrico de uso establecido con triclosán.
La pasta dental ensayada contenía o-cymen-5-ol al 0,1%, y zinc, formulada a 1.400 ppm de flúor. Como control se empleó una pasta comercializada que contiene triclosán al 0,30% y 1.500 ppm de flúor. Los participantes fueron aleatorizados, mediante un programa informatizado de aleatorización por grupos y compensados, a cualquiera de los 2 grupos de tratamiento establecidos en el protocolo del estudio.
El tratamiento consistió en la utilización del producto al menos dos veces al día (tarde y noche) con un cepillado de al menos 3 minutos de duración. Transcurrido un minuto tras el cepillado, los pacientes se pudieron enjuagar con agua, ya que no estaba permitido ningún tipo de colutorio ni enjuague oral. Todos los participantes recibieron el mismo tipo de cepillo dental al inicio del estudio, a fin de no generar sesgos o factores de confusión en el análisis de datos, así como un diario para registrar la hora de utilización de cada producto, su percepción del volumen de sangrado y la mejoría de este.
Tras la visita basal (visita 0), los datos relativos a la eficacia y tolerancia se evaluaron a las 38 horas (visita 1), 48 horas (visita 2), 4 días (visita 3) y 7 días (visita 4) del tratamiento.
Se estableció un primer control a las 38 horas, al considerarse el tiempo mínimo imprescindible de recuperación del sangrado gingival tras el primer sondaje a tiempo 0 realizado como criterio de inclusión. En todas las visitas se realizó una valoración clínica de cada paciente, evaluando el índice de sangrado del surco gingival11 y la tolerancia del producto. Además, en la visita final (a los 7 días), se recogió la impresión clínica global del sujeto en cuanto a eficacia, tolerancia, características organolépticas del producto y uso futuro.

Criterios de inclusión y de exclusión
Los sujetos del estudio debían cumplir los siguientes criterios: adultos de 18-65 años, dentición completa de al menos los 12 dientes anteriores superiores y 12 inferiores, índice de sangrado del surco gingival ≥ 25%; nivel adecuado de comprensión del estudio, buen estado de salud y disponibilidad para realizar las visitas.
Fue motivo de exclusión la presencia de al menos uno de los siguientes criterios: periodontitis; tratamiento con antiinflamatorios, corticoides, antisépticos-antibióticos, antiepilépticos, ciclosporina, antagonistas del calcio o inhibidores de la hemostasia, así como otros fármacos que pudieran interferir en la evaluación del producto analizado, en los últimos 3 meses; cirugía gingival en los últimos 3 meses; hábito tabáquico grave (más de 10 cigarrillos al día), antecedentes de hipersensibilidad o alergia a los componentes del producto; uso de colutorio, enjuague o cualquier otro medio de limpieza dental como cepillo interproximal
o goma de mascar; presencia de ortodoncia, implantes o caries visibles; pacientes oncológicos; pacientes que estuvieran participando en otro estudio clínico; embarazo o lactancia.

Valoración de la eficacia y la tolerabilidad
En este estudio se aplicó el índice modificado de sangrado del surco gingival de Mühlemann y Son, desarrollado en 197111, sobre el margen gingival en 4 zonas (vestibular, lingual, mesial y distal) de los 6 dientes que se analizan conforme a los criterios Ramfjord (dientes 16, 21, 24, 36, 41 y 44)11. Se trata de un indicador sensible de la inflamación gingival tanto en el diagnóstico individual como en investigación clínica. Este índice se basa en la evaluación del
sangrado mediante sondaje suave (con puntas de papel ISO del calibre 25, Maillefer) y observación de cambios en el contorno y color gingival a los 30 segundos12. Se calcula como el cociente entre la puntuación de las zonas sangrantes, al ser estimuladas por una sonda periodontal, y el número total de localizaciones evaluadas.
Los índices de sangrado se basan en el diagnóstico objetivo de los signos de inflamación, detectan cambios inflamatorios precoces, previos a cualquier cambio en el color, textura y forma de la encía. Asimismo, captan la presencia de lesiones inflamatorias localizadas en la base de la bolsa periodontal, área inaccesible en la exploración visual. Una buena salud gingival se define como <10% de zonas sangrantes con profundidades de sondaje ≤3 mm13,14. Durante todo el tratamiento se registraron los acontecimientos adversos en la historia clínica del paciente y en el
cuaderno de recogida de datos.

Percepción subjetiva de la eficacia por los pacientes
Los pacientes evaluaron, mediante una encuesta con respuestas categorizadas como “importante, moderado, suave o nulo”, los siguientes ítems: reducción del sangrado a corto plazo, rapidez de acción del producto, duración del efecto, y reducción del sangrado gingival a lo largo del tiempo.

Consideraciones éticas
Todos los participantes en el estudio firmaron el consentimiento informado. El estudio se llevó a cabo siguiendo las condiciones establecidas para la ejecución de ensayos en humanos del ICH 2016 y las guías de buena práctica clínica (ICH E6 BPC)15 y se aseguró la conformidad con el Reglamento General de Protección de Datos (RGPD) aprobado mediante el Real Decreto-Ley 5/2018.

Análisis estadístico
Se realizó un análisis descriptivo de los resultados de las variables biométricas cuantitativas a diferentes tiempos experimentales, incluyendo parámetros descriptivos básicos (tendencia central y variación) que exponen de manera fiable la distribución de la variable principal en cada tiempo.
Se utilizaron modelos lineales de efectos mixtos, que fueron ajustados a los datos del ensayo, para evaluar la respuesta del producto en estudio (porcentaje de áreas con sangrado) a lo largo del tiempo (D0, D0 T38, D0 T48, D4 y D7). Se interpretó el efecto del producto sobre los valores de la variable principal con referencia al otro grupo de tratamiento. En los resultados del análisis del modelo se incluyeron, para cada tiempo, las comparaciones de cada tratamiento respecto al momento basal. La realización de múltiples medidas biométricas a lo largo del tiempo (voluntarios evaluados durante distintos puntos temporales) y, por tanto correlacionadas, se tuvieron en cuenta al incluir efectos aleatorios a nivel de cada individuo, permitiendo que el intercepto de los modelos variara aleatoriamente entre los individuos del ensayo. La significancia del efecto del producto a lo largo del tiempo sobre las variables de respuesta se evaluó mediante
t-test sobre el valor de los parámetros de los modelos lineales de efectos mixtos. El análisis de la eficacia clínica se llevó a cabo en la población por intención de tratar (ITT).
Esto fue posible gracias a que los modelos mixtos son una herramienta robusta que permite un análisis eficiente incluso con datos faltantes. Se estableció un valor de significación del 0,05 (intervalo de confianza del 95%).

Población del estudio
Se realizó una selección sobre 87 pacientes que cumplían los criterios de inclusión y exclusión, de los cuales 71 aceptaron participar en el estudio. La edad media fue de 34,19 años (rango 19-64 años). De ellos, un 31% fueron varones (n = 22) y un 69% mujeres (n = 49), todos de clase social media-alta. De los 71 participantes, 49 cumplieron los criterios y fueron aleatorizados. De ellos, 7 abandonaron el estudio y 42 lo finalizaron, 19 en el grupo control y 23 en el grupo activo (Figura 1). Todos los abandonos fueron debidos a causas no relacionadas con el producto analizado, como falta de cumplimiento con las visitas del estudio.

Resultados de eficacia
Los valores del índice de sangrado en las distintas visitas del estudio se muestran en la Tabla 1. En la Figura 2 se representa la tendencia promedio de los datos en cada tiempo experimental. Ambos grupos siguieron una tendencia similar, con una importante reducción del sangrado desde la primera visita, disminuyendo progresivamente en cada tiempo experimental. Ambos tratamientos presentaron un decremento significativo en el índice de sangrado en la primera visita (38 horas). A partir de esta, la reducción del índice de sangrado del grupo control pareció comportarse de manera lineal hasta la última visita (día 7). Con el dentífrico con o-cymen-5-ol, el índice de sangrado presentó otro descenso acusado en la visita 3 (día 4).

Modelos lineales mixtos

El análisis estadístico de los datos del índice de sangrado se efectuó mediante el modelo que presentó mejor ajuste a los datos originales. Posteriormente, se realizaron comparaciones frente al valor basal (Tabla 2) y entre tratamientos (Tabla 3).
Respecto al inicio del tratamiento, tanto los individuos que recibieron el tratamiento en estudio como los que recibieron el control experimentaron una reducción significativa del índice de sangrado del 37,3% y el 40,6%, respectivamente, a las 38 horas (visita 1). Esta reducción continuó ampliándose significativamente hasta un 67,5% y un 71,8%, respectivamente, a los 7 días de iniciado el tratamiento (visita 4).
Al realizar las comparaciones entre tratamientos, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los tiempos experimentales analizados (Tabla 3).

Evaluación subjetiva del sangrado gingival a lo largo del tratamiento

La Figura 3 muestra, para el grupo que se aplicó el dentífrico con o-cymen-5-ol, la evaluación subjetiva que realizaron los sujetos sobre la intensidad del sangrado gingival a lo largo del estudio.
Se puede observar cómo el porcentaje de pacientes del grupo experimental que percibieron sangrados intensos y moderados mostró una rápida reducción a lo largo del tiempo.
Los sangrados intensos dejaron de percibirse tras la primera aplicación del segundo día, y los moderados se redujeron a prácticamente a la mitad tras la segunda aplicación del mismo día (del 43% inicial al 24%). Estos sangrados moderados dejaron de percibirse tras el segundo cepillado del quinto día. El porcentaje de sujetos que comunicaron ausencia de sangrado aumentó de forma constante a lo largo del tratamiento, hasta alcanzar el 68% al final de este.
Con el grupo control, también se observó una rápida reducción del porcentaje de sangrados intensos a lo largo del tiempo. A partir de la primera aplicación del segundo día se produjo una reducción progresiva de los sujetos que percibieron sangrado gingival moderado, hasta la primera aplicación del séptimo día, en la que experimentaron una leve subida (del 6% en la segunda aplicación del sexto día a un 11% en la primera aplicación del séptimo día). Evaluación odontológica de tolerancia Tras 7 días de uso, en las visitas realizadas no apareció ningún acontecimiento adverso relacionado o no con el producto en investigación.

Este estudio demostró que una pasta dental con o-cymen-5-ol más sales de zinc mejoró el índice de sangrado del surco gingival en individuos con un índice de sangrado basal ≥25%, tras 7 días de tratamiento, de forma similar a un dentífrico de uso establecido con triclosán, con una disminución significativa frente al valor basal ya a las 38 horas de iniciado el tratamiento.
La periodontitis representa un importante problema de salud pública5. Suele venir precedida de gingivitis, caracterizada por la acumulación de placa bacteriana que conduce
a una inflamación reversible a lo largo del margen gingival y se asocia clínicamente a sangrado tras maniobras orales como el cepillado diario. Esta puede explicarse, al menos en parte, por el denominado modelo de “sinergia polimicrobiana y disbiosis”, en el que la pérdida de equilibrio entre el huésped y las bacterias acompaña a otros factores de riesgo como la diabetes, el tabaquismo o condicionantes genéticos y epigenéticos, entre otros³. El tratamiento de la gingivitis representa una estrategia de prevención tanto primaria como secundaria frente a la periodontitis⁵. Sin embargo, la eliminación mecánica de laplaca dental mediante el cepillado habitual no es fácil3.
El o-cymen-5-ol, sinónimo de 3-metil-4-isopropilfenol o IPMP, es un isopropil-cresol con un excelente perfil antiséptico y antiplaca, así como una sinergia de acción con el zinc y el glicirrinato, constituyendo una asociación altamente eficaz frente al sangrado gingival16-18. Ambos compuestos han demostrado un efecto de potenciación cuando se usan conjuntamente en comparación a su uso individual^9,10. En particular, se ha demostrado su actividad frente a anaerobios como P. gingivalis y F. Nucleatum, siendo su efecto glucolítico aditivo⁹. Dicha asociación tiene un efecto astringente que mejoraría el sangrado gingival, así como un efecto antihalitósico¹⁹. Una característica muy destacable del o-cymen-5-ol, debido a su carácter no iónico, es su gran capacidad de penetración, superior incluso a cetilpiridinio y a otros antisépticos de uso oral²⁰. Junto a su capacidad antibiofilm y antiséptica, destaca su efecto antioxidante. Esto permite que la adición del glicirrinato
como antiinflamatorio gingival confiera a esta triple asociación un claro perfil en la reducción del sangrado gingival²¹.
En nuestro estudio, tanto el grupo que recibió el dentífrico con o-cymen-5-ol como aquel que se aplicó la pasta de dientes con triclosán mostraron una reducción estadísticamente significativa en el índice de sangrado gingival, con respecto al valor basal, ya a las 38 horas de la primera aplicación. Esta reducción prácticamente se duplicó a la semana de tratamiento (un 67,5% frente al 37,3% a las 38 horas).
En ambos grupos, el porcentaje de sangrados intensos y moderados se redujo de forma rápida a lo largo del estudio. No se produjo sangrado en un porcentaje creciente de individuos a lo largo del tratamiento. Al comparar ambos grupos, en el grupo experimental se objetivó, a través de los diarios de sangrado domiciliario, una mejoría global subjetiva frente al control que se correspondió con la observación clínica. Este porcentaje fue ≥96% en los parámetros de “percepción de la reducción de sangrado a corto plazo”, “rapidez de acción del producto”, “duración del efecto” y “percepción de la reducción de sangrado a corto plazo”.
Distintos ensayos clínicos han demostrado que las pastas dentales formuladas con un 0,1% en peso de o-cymen-5-ol y un 0,6% de cloruro de zinc potencian la salud gingival en aquellas áreas donde reducen la placa, el índice y el sangrado gingival, más allá de los alcanzados por pastas dentales convencionales con fluoruro sódico/sílice^6,10. La combinación de cloruro de zinc y o-cymen-5-ol ha resultado en un espectro de actividad antimicrobiana mayor que para cada uno de los ingredientes por separado9, y representa una manera cómoda de reforzar la salud gingival¹⁷.
Por otra parte, se ha demostrado que dentífricos formulados con un 0,1% de o-cymen-5-ol y un 0,6% de cloruro de zinc reducen de forma inmediata y notable los VSC, y con ello la halitosis. En un estudio realizado por Payne y cols.19 en 75 sujetos, el uso 2 veces al día de este tipo de dentífrico demostró reducciones estadísticamente significativas en la concentración de sulfuro de hidrógeno, metil-mercaptano y VSC que fueron patentes tan sólo una hora después de su uso. Esta reducción se mantuvo durante la noche9 ,lo cual puede atribuirse a la actividad neutralizadora del cloruro de zinc, combinada con la actividad antimicrobiana directa tanto de éste como del o-cymen-5-ol¹⁹.
En un estudio realizado en 2011 por Kakar y cols.10 en 224 sujetos, se evaluó la capacidad de un dentífrico con cloruro de zinc y o-cymen-5-ol para mantener la salud gingival frente a un control con fluoruro sódico. Los pacientes se cepillaron los dientes con estos dentífricos dos veces al día durante 12 semanas. Con respecto al grupo que utilizó la pasta de dientes con sílice y fluoruro sódico, el dentífrico con cloruro de zinc y o-cymen-5-ol redujo de forma estadísticamente significativa la inflamación gingival, el sangrado y la placa en un 12,3%, 18,5% y 13,2%, respectivamente, a las 6 semanas. Esta reducción continuó siendo significativa a las 12 semanas, con valores del -38,1%, -37,8% y -24,2% en la inflamación gingival, el sangrado y la placa, respectivamente, frente al control. Los resultados de este estudio mostraron que el uso del dentífrico con cloruro de zinc al 0,1% y o-cymen-5-ol al 0,6% durante 12 semanas proporcionó un beneficio estadísticamente significativo en el mantenimiento de la salud gingival en comparación con un dentífrico con fluoruro sódico10.
En cuanto a la tolerabilidad, existen numerosos datos toxicológicos que respaldan la seguridad del o-cymen-5-ol en pastas de dientes a concentraciones del 0,1% (porcentaje en peso)6,10,19,22. En el presente estudio, ninguno de los sujetos presentó acontecimientos adversos.
En línea con los resultados de eficacia observados en nuestro estudio, la percepción subjetiva de los participantes reflejó la ausencia de sangrado a lo largo de los 7 días de tratamiento, ausencia reseñada por más de dos tercios de la población analizada al finalizar el tratamiento. Esta percepción positiva podría redundar en el bienestar y la calidad de vida de los pacientes.
En suma, dado que se ha demostrado que la gingivitis sigue un curso lineal y progresivo cuando se detiene el cuidado oral destinado a controlarla23, parece importante combatir sus síntomas con métodos de fácil incorporación a la rutina diaria de los pacientes. El dentífrico analizado
en este estudio, gracias a su eficacia y rapidez de acción, podría contribuir a ello aportando beneficios adicionales frente a la halitosis.

El dentífrico con o-cymen-5-ol al 0,1% más zinc mejora el índice de sangrado del surco gingival en individuos con un índice basal ≥25%, tras 7 días de aplicación al menos 2 veces al día, de forma similar a una pasta dental con triclosán, con una reducción clínica y estadísticamente significativa del sangrado gingival ya las primeras 38 horas de uso, sin presentar efectos secundarios ni intolerancia.
Gracias a un efecto antihalitósico y antimicrobiano sinérgico, esta combinación puede añadir nuevos beneficios a los ya conocidos de las pastas de dientes estándar.

A Zurko Bioresearch, por la monitorización y análisis de los datos. A María de Miguel Gallo por la asistencia editorial.