La aparición de la MO se puede resumir principalmente en cinco etapas:

Etapa de iniciación

Esta etapa comienza inmediatamente después de la aplicación de la quimioterapia o la radioterapia. Se produce un daño inicial a las células epiteliales y basales de la mucosa oral, teniendo lugar la liberación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que producen un daño en los lípidos de las membranas celulares y en el tejido conectivo de la mucosa oral. Tras esto, tiene lugar una cascada de eventos biológicos que implican diferentes procesos moleculares que se indicarán a continuación^18,19 .

Respuesta al daño primario

La activación y liberación de mediadores derivados de la quimioterapia precipita en la lesión de la mucosa oral, dicha lesión se concentra en la región basal del epitelio. Uno de los mediadores más estudiados en el desarrollo de la mucositis es el factor nuclear de liberación Kappa-beta (NFKβ). Este factor regula la expresión de más de 200 genes diferentes, entre estas expresiones, regula las citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF), la IL-6 (Interleuquina) y la IL-1β. Estas moléculas aumentan tanto a nivel sanguíneo como a nivel local en el tejido oral y, es importante destacar que, se relacionan con la concentración farmacológica, ya que cuando esta es menor, se produce también una disminución de dichas moléculas y de los síntomas de la MO^14,18 .

Se debe destacar que el NFKβ también es capaz de activar la familia B cell lymphoma-2 (BCL-2), que puede inducir de forma directa la apoptosis celular. Por otro lado, las rutas de la esfingomielinasa y ceramida van a estar activadas por las terapias neoplásicas induciendo también apoptosis celulares²⁰ .

Además, se va a producir una alteración del tejido submucoso por el daño a los fibroblastos, que van a inducir metalproteinasas de forma alterada, produciendo cambios en la integridad del epitelio, el tejido conectivo y la submucosa oral¹⁸ .

Señalización y amplificación

Como se ha indicado anteriormente, el daño en vías de señalización y de mensajeros celulares, va a traer consigo el daño de las células del epitelio oral. Esto se va a producir de una forma inicial, pero, posteriormente, van a existir vías de retroalimentación positiva, que van a hacer que se produzcan nuevos procesos moleculares, permitiendo que la patología persista en el tiempo. El TNF es capaz de activar procesos proinflamatorios y también puede activar el NFKβ, que además de los procesos ya nombrados, va a producir y acelerar la lesión tisular al activar la vía de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), que a su vez van a regular el factor de transcripción AP1, que señaliza la transcripción de las metalproteinasas de los fibroblastos^18,19 .

Ulceración

La fase de ulceración es la que más sintomatología produce, siendo la fase más dolorosa y caracterizándose por la presencia de úlceras grandes y profundas, recubiertas de una pseudomembrana compuesta por células necróticas y fibrina, siendo una zona susceptible de colonización bacteriana, que va a inducir la proliferación de células inmunes como macrófagos que producen moléculas proinflamatorias^18,19 .

Curación

Es la etapa final de la mucositis que consiste en la recuperación de la morfología y salud del epitelio. Normalmente tiene lugar entre 2 o 3 semanas después del inicio de la patología. En esta fase, la ciclooxigenasa-2 (COX-2) va a jugar un papel importante siendo expresada por los fibroblastos y el endotelio vascular, favoreciendo la angiogénesis y la cicatrización de la mucosa^14,18 .

El tratamiento de la MO derivado de terapias oncológicas ha tenido un curso complejo, esto podría estar relacionado a que no se ha investigado en profundidad las vías moleculares que causan el dolor en esta patología. Es por ello, que el conocimiento de la fisiopatología del dolor puede ayudar en el desarrollo de tratamientos contra la MO^14,18 . (Figura).

El componente del dolor en la MO puede ser inflamatorio y también neuropático. Los estímulos de la región oral van a estar recogidos por el nervio trigémino (NT), terminando en el núcleo caudal del mismo. Al igual que en otras regiones del organismo, las vías aferentes van a ser fibras A-delta y fibras C, siendo estas últimas peptidérgicas y no peptidérgicas. El dolor nociceptivo en la cavidad oral está modulado por varios receptores diferentes, entre ellos, la familia del receptor de potencial transitorio (TRP), los receptores de la endotelina-1 (ET-1), TNFα y receptores para el factor de crecimiento nervioso (NGF)²⁰ .

Los receptores TRP se expresan en neuronas del ganglio trigeminal, transmitiendo la nocicepción térmica y mecánica de la región orofacial, siendo este último tipo de nocicepción, una de las principales causas de disfunción oral en pacientes con MO²¹ .

Dentro de la familia TRP los receptores que transmiten la nocicepción mecánica incluyen TRPV1,TRPA1, TRPM8^21-23 , y TRPV4²⁴. La sensibilización del receptor TRP por moléculas de señalización periféricas contribuye aún más al dolor mecánico^21,22. La activación de TRPV4 también da como resultado la liberación de endotelina-1 (ET-1)²⁵ , un péptido vasoactivo y nociceptivo.

La ET-1 media la nocicepción en todas las ramas del NT²⁰ . Presenta dos subtipos de receptores, el ETA R y el ETB R, ambos expresados en el ganglio del NT, tanto en el humano como en la rata^26,27. Además también se han relacionado con la hiperalgesia térmica orofacial²⁸ . La ET-1 está elevada en la saliva de los pacientes con cáncer oral con dolor²⁹, y el bloqueo de los receptores de endotelina alivia el dolor del cáncer oral en modelos preclínicos^30,31 .

El posible vínculo entre la ET-1 y la MO es el factor de transcripción NF-κB. También se ha estudiado en la MO la implicación en la etapa inicial de daño de las células endoteliales por ROS. Las especies de ROS activan el NFκB, estimulando las vías que producen mucositis³² .Se cree que las especies de ROS producen dolor al potenciar la inflamación y aumentar la producción de agentes proalgésicos²⁶ . ET-1 también se activa por NF-κB durante el estrés oxidativo. Estos resultados colectivos sugieren que la ET-1 contribuye a la patogénesis y el dolor de la MO.

Además de la ET-1, otros factores inducidos por NF-κB podrían contribuir a la patogénesis y al dolor de la MO. El TNFα y ciclooxigenasa-2 (COX-2) son dos ejemplos. El TNFα induce dolor al unirse al receptor 2 del factor de necrosis tumoral (TNFR2) en los nociceptores. En pacientes con MO, el ARNm de TNFα en muestras bucales se correlaciona con dolor^31,32 . El bloqueo de TNFα reduce la MO en pacientes con cáncer de cabeza y cuello que se someten a quimiorradiación³³ . La expresión de COX-2 también aumenta en presencia de MO. Sin embargo, un ensayo clínico controlado realizado no mostró ningún efecto al utilizar un enjuague oral con antagonistas de prostaglandinas sobre el dolor de la MO inducido por quimioterapia³³ .

Aparte de los factores discutidos hasta ahora, una clase separada de factores denominados ‘factores neurotróficos’ se secreta en diferentes estados de dolor oral para mediar la nocicepción. Los factores neurotróficos son secretados por neuronas o también, células inflamatorias o células neoplásicas que median el dolor al unirse al receptor p75 de baja afinidad o a la familia de receptores TrK de alta afinidad, que se limitan a las fibras C peptidérgicas. El NGF es posiblemente el factor neurotrófico más estudiado. El NGF se produce en niveles altos por las células neoplásicas orales y median el dolor del cáncer oral. El bloqueo de NGF con anti-NGF produjo un alivio significativo del dolor mecánico, el retorno de la función oral y la reducción de la pérdida de peso en un modelo de ratón con cáncer oral³⁴ .

El otro componente del dolor que puede estar presente en la mucositis es el dolor neuropático, causado por la sensibilización neuronal por agentes quimioterapéuticos y mediadores inflamatorios como el glutamato, la sustancia P, el GCRP y el NGF que son secretados por las fibras neuronales A-delta y C del trigémino en el núcleo caudal y la periferia. Las fibras peptidérgicas C producen el componente de inflamación neurogénica de la compleja respuesta al dolor que se observa con la MO. La liberación de glutamato contribuye fuertemente a la inflamación^35,36 . Otras citoquinas proinflamatorias como el TNFα, IL-2, IL-6, IL-1β en el sitio de la lesión de la mucosa dan como resultado la sensibilización neuronal. Dados estos hallazgos, se han explorado los efectos de las citoquinas antiinflamatorias en la reducción de la patogénesis y el dolor de la mucositis. Aunque se han mostrado prometedores en múltiples modelos preclínicos, estos resultados no han sido respaldados por estudios clínicos^33-35 .

La MO presenta un gran componente doloroso asociado, en el que cobran especial protagonismo en su aparición, las familias de los receptores y factores TRP, ET-1, TNF y ROS, entre otros. El conocimiento de la patogénesis del dolor en esta patología permitirá desarrollar terapéuticas contra el dolor en estudios futuros.