En la presente revisión, se ha analizado la evidencia actual
para responder a la siguiente pregunta de investigación:
¿Es la periodontitis un factor de riesgo para la aparición
y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer según los
criterios de Bradford-Hill?
Se incluyeron aquellos estudios estudios con diseño observacional
o experimental (transversales, de casos y
controles, de cohortes, ensayos clínicos, in vitro), tanto
en animales como en humanos y revisiones sistemáticas
que evaluaran la asociación entre periodontitis y EA. Se
excluyeron revisiones de la literatura, reportes de casos,
artículos de opinión y los estudios que se centraran en poblaciones
específicas, como pacientes con VIH.
La estrategia de búsqueda se realizó en la base de datos
electrónica Medline a través de PubMed utilizando
términos MeSH y los operadores booleanos (OR, AND).
Se impusieron restricciones en cuanto a la fecha de publicación  de los artículos publicados desde 1/1/2012 hasta
31/02/2022. Se realizó una búsqueda manual en base a la
bibliografía de los estudios incluidos. Se realizó la siguiente
búsqueda combinando términos MeSH y palabras clave:
[(Alzheimer) OR (Alzheimer disease)] AND (Periodontitis)
AND (Association) Filters: 10 years.
La extracción de los datos de los artículos seleccionados
se realizó de forma independiente por dos autores (JRB
y CDS) utilizando una tabla de Excel, hasta llegar a un
consenso.
Posteriormente, se realizó un análisis de la calidad de los
artículos separados por el diseño del estudio. Para el análisis
de calidad de los estudios de in vitro no se ha encontrado
ninguna guía regulada para llevar a cabo la evaluación.
El análisis de calidad de los estudios de experimentación
animal se realizó de acuerdo con la Guía SYRCLE´s RoB
para estudios animales. Para los estudios transversales,
estudios de casos y controles, y los estudios de cohortes
se realizó de acuerdo con la Guía Newcastle-Ottawa Scale
(NOS)⁸. Para las revisiones sistemáticas se utilizó la guía
AMSTAR⁹. La calidad y el riesgo de sesgo de cada estudio
se clasifi ca de forma cualitativa como artículo de baja, media
o alta calidad.

A través de la estrategia de búsqueda en las bases de datos
principales se encontraron 195 artículos, a los que se
les añadieron otros 4 artículos seleccionados de forma manual,
obteniendo un total de 199 artículos. Tras el cribado
por el título, resumen y el texto completo, fi nalmente, se
incluyeron 15 artículos en la presente revisión. El acuerdo
fue total. El resultado de la bú squeda se representa en el
diagrama de fl ujo PRISMA en la Figura 1.
Se analizaron un total de 320.386 pacientes en los estudios
seleccionados. 2 de los estudios tenían un diseño
transversal^10,11; 6 eran estudios de cohortes^12-17; un artículo
era una revisión sistemática con meta-análisis18, 5 eran estudios
de experimentación animal^19-23 y 1 estudio in vitro²⁴
(Tabla 1).
Al analizar la defi nición de caso con periodontitis, se observa
una gran heterogeneidad en cuanto a la defi nición
empleada. Algunos estudios emplean la clasifi cación de
1999^13,14, mientras que otros estudios emplean índices epidemiológicos
como el CPI^12,17. Las variables periodontales
más empleadas fueron: la pérdida de inserción clínica
(CAL), la profundidad de sondaje (PPD), sangrado al sondaje
(BOP), índice de placa (PI), índice periodontal comunitario
(CPI) y en menor frecuencia la pérdida de dientes y
pérdida ósea alveolar.
Para la defi nición de EA, se utilizaron diferentes clasificaciones:
ICD-9, ICD-1013,14, MMSE16, DSM-III12, DSM-IVR17,
NINCDS-ADRDA11, KCD-7 código F01.X15 y el NES210.
Criterio de consistencia de la asociación
El criterio de consistencia de asociación implica que la
asociación entre la periodontitis y la EA haya sido observada
reiteradamente en diferentes estudios y poblaciones.
Para apoyar este criterio, se han seleccionado 8 estudios
observacionales^10-17 y una revisión sistemática¹⁸.
De los estudios de cohortes evaluados 7 estudios 10, 12-16
mostraron una relación positiva, existiendo un mayor
riesgo de EA en pacientes con periodontitis (Hazard Ratio
(HR) entre 1.06 y 1.707 y Odds Ratio (OR) de 2.2). Arrivé y
cols.¹² en 2012 encontraron un HR de 1 para los individuos
con menos de 4 dientes faltantes, un HR de 1.92 para los
individuos que tienen entre 4 y 11 dientes ausentes, un
HR de 1.77 para los individuos con 11-19 dientes ausentes,
concluyendo que tener más dientes ausentes parecía
estar asociado con un mayor riesgo de demencia. En el
estudio prospectivo de Chen y cols. (2017)¹³ se observó
que un total de 115 individuos expuestos (1,24%) y 208
(1,11%) individuos no expuestos habían desarrollado EA.
Los pacientes con 10 años de exposición a periodontitis
crónica presentaron un mayor riesgo de desarrollar EA
que los grupos sin exposición (HR 1.707, 95% CI 1.152-
2.528). Del mismo modo, Choi y cols. (2019)¹⁴ observaron
que pacientes con periodontitis presentaban un riesgo aumentado
en la incidencia de demencia (HR = 1.06; 95% CI
= 1.01-1.11) y EA (HR = 1.05; 95% CI = 1.00-1.11). Kim y
cols. (2020)15 concluyeron que el riesgo de EA (HR, 1.08)
y demencia (HR, 1.16) era signifi cativamente mayor en
pacientes con periodontitis severa (1-9 dientes presentes)
después del ajuste de las variables de confusión. Nilson
y cols. (2018)16 demostraron una asociación estadísticamente
signifi cativa entre periodontitis y deterioro cognitivo tras ajustar posibles variables de confusión. Finalmente,
Sung y cols. (2019)¹⁰, no reportaron medidas de asociación
como el riesgo relativo (RR), pero concluyeron en su
estudio que el estado periodontal se asoció con el deterioro
cognitivo.
Dos artículos no encontraron una asociación positiva^11,17.
Gil-Montoya y cols. (2020)¹¹, concluyeron que no se podía
afirmar que la inflamación sistémica derivada de la enfermedad
periodontal jugaba un papel relevante en la etiología
del deterioro cognitivo. Por otro lado, Okamoto y cols.
(2016)¹⁷,, concluyeron que la pérdida dentaria podía ser un
factor predictivo del desarrollo de EA, pero no encontraron
clara asociación.
En una revisión sistemática¹⁸ se encontraron diferencias
estadísticamente significativas para todas las variables
(PPD, CAL, GI, BoP, PI) en el grupo con EA frente al grupo
control. Los datos más importantes de los estudios se pueden
observar en la Tabla 2.
Criterio de fuerza de asociación
Para apoyar el criterio de fuerza de asociación, se han utilizado
los mismos estudios observacionales^10-17. Se obtuvo
una asociación leve a moderada entre la periodontitis y el
deterioro cognitivo en cuatro de los estudios incluidos^13-16
que reportaron medidas de asociación HR (rango 1.06-
1.707) y OR (2,8). En los estudios incluidos, los intervalos
de confianza fueron relativamente ajustados, lo que sugiere
una gran precisión de los resultados (Tabla 2).
Criterio de especificidad de la asociación
La especificidad de asociación implica que el factor induzca
únicamente un resultado, es decir, que la periodontitis
únicamente cause EA y que el resultado sea debido a una
sola exposición. Este criterio no se cumple en enfermedades
multifactoriales como la periodontitis o el Alzheimer,
ya que requieren varias exposiciones a diferentes factores.
Existen otros factores de riesgo o enfermedades relacionadas
con la EA, por lo que este criterio no se cumple. Sin
embargo, la infracción de este criterio no lleva automáticamente
a la desestimación de un factor de riesgo.
Criterio de correcta secuencia temporal
El cumplimiento de este criterio implica que la presencia de
periodontitis debe preceder a la aparición de la EA. Este
criterio es esencial para demostrar causalidad, ya que, si
el factor no precede a la enfermedad, nunca va a poder
ser causa de la misma. Para apoyar este criterio, se han
seleccionado tres estudios de cohortes prospectivos^{12, 16, 17},
de los cuales, dos de ellos obtienen una asociación positiva^12,
17 (Tabla 2).
Criterio de grado de exposición
La severidad de la enfermedad debería aumentar con el
grado de exposición al factor de riesgo. Por lo que, cuanto
más severa sea la periodontitis, más severa debería ser la
EA. Se han incluido tres estudios para este criterio^{12, 15, 16.}
Se ha encontrado una asociación positiva en el estudio de
Arrivé y cols. (2012)¹², para los grupos de 4-11 y 11-19 dientes
ausentes, y para el grupo de 1-9 dientes remanentes en
el estudio de Kim y cols. (2020)¹⁵ (Tabla 2).
Criterio de plausibilidad biológica
Este criterio implica la explicación de los posibles mecanismos
de acción de la periodontitis en la patogénesis o
progresión de la EA en el marco actual de conocimiento.
Los mecanismos patogénicos que explican la posible asociación
entre la periodontitis y la EA sugieren dos vías de
asociación. Existe una vía directa, en el que el paso de
bacterias subgingivales a la circulación sistémica a través
del epitelio ulcerado de la bolsa periodontal pueda causar
infecciones en otras partes del organismo. Las especies
con mayor asociación a ambas patologías incluyen
A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, T. denticola y F.
nucleatum. Por otro lado, la vía indirecta, describe que es
la diseminación de mediadores inflamatorios y productos
bacterianos a la circulación sistémica a través de la pared
ulcerada de las bolsas periodontales, la que puede desencadenar
una respuesta inflamatoria a nivel sistémico. La
evidencia del papel de la periodontitis en la patogénesis
de la EA está en aumento y proviene de estudios tanto
en animales, in vitro y clínicos, por lo que para respaldar
este criterio se ha seleccionado seleccionado 1 estudio in
vitro24, 5 estudios in vivo^{19, 21, 23} y un estudio transversal¹¹.
Diaz-Zuñiga y cols. (2019)²⁴ concluyeron, en un estudio in
vivo, que los LPS de A. actinomycetemcomitans desencadenan
la secreción de citoquinas proinflamatorias (IL-
1β, IL-6 y TNFα) por las células de la microglía, lo que
apoya la hipótesis inflamatoria. Del mismo modo, Zhang
y cols. (2020)22 observaron en un modelo animal de ratones,
que los niveles de TNFα y IL-6 eran superiores a nivel
del hipocampo en el grupo de ligaduras y EA. También se
encontraron niveles significativamente mayores entre los
niveles de IL-1 y IL-6 en la corteza cerebral. Sin embargo,
Gil-Montoya y cols. (2020)20 observaron que el nivel
de biomarcadores de inflamación sistémica en el grupo de
periodontitis severa era menor frente al grupo control, lo
que sugiere que la inflamación sistémica desencadenada
por la periodontitis no puede considerarse como un factor
etiológico importante en la EA.
El estudio de Kantarci y cols. (2020)²¹, apoya la hipótesis
de la cascada amiloide, ya que la inflamación sistémica
desencadenada por la periodontitis genera un aumento de
los niveles de β-amiloide, una disminución de la función protectora de la microglía y, por tanto, a una mayor acumulación
de placas y el aumento de la neurotoxicidad. Los
autores sugieren que también se produce un desequilibrio
en los niveles de IL-6, MCP-1, IFN-γ y GM-CSF asociados
con el desarrollo de EA.
Ding y cols. (2018)¹⁹ observaron en su estudio in vivo que
las ratas del grupo expuesto a P. gingivalis, presentaban
peores habilidades de aprendizaje y de memoria, así como
un aumento de las citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6 y
TNFα) en los tejidos cerebrales. Singhrao y cols. (2017)²³,
demostraron la presencia de P. gingivalis en el cerebro de
ratones, así como de gingipaínas, concluyendo que esta
vía puede ser la desencadenante de la infección cerebral y
la neurodegeneración (Tabla 2).
Criterio de evidencia derivada de estudios de experimentación
Se ha detectado tanto P. gingivalis como algunos de sus
factores de virulencia como las gingipaínas en el cerebro
de pacientes con EA. La infección de P. gingivalis en ratones
se ha relacionado con la producción aumentada de
ß-amiloide, componente de las placas de amiloide. Además,
la actividad de las gingipaínas ha demostrado tener
efectos adversos en la proteína tau, esencial para el
funcionamiento fisiológico del sistema nervioso. Por ello,
Dominy y cols. (2019)²⁰ utilizaron una serie de inhibidores
de las gingipaínas para determinar sus efectos sobre la
neurotoxicidad de la misma en el cerebro de ratones. El
pretratamiento de ratones con inhibidores de la gingipaína
protegió las neuronas de los efectos neurotóxicos que resultan
en degeneración neuronal. Los inhibidores de la gingipaína
también protegieron las células cultivadas de los
efectos tóxicos de P. gingivalis, disminuyendo la abundancia
de ADN de P. gingivalis en el cerebro, así como la abundancia
de ß-amiloide y el TNF-α. Estos resultados resultan
alentadores y sugieren que los inhibidores de la gingipaína
pueden ser una terapia prometedora para el tratamiento
tanto de la periodontitis como de la EA. Sin embargo, harían
falta estudios clínicos en humanos que la evalúen para
considerarla una alternativa terapéutica aceptable.
Calidad metodológica y riesgo de sesgo de los estudios
La calidad metodológica y el riesgo de sesgo de los estudios
fue evaluado según el diseño del estudio con la guía
correspondiente. El resultado de este análisis se presenta
en la Tabla 1.

El objetivo de esta revisión es analizar la relación entre la
periodontitis y la EA mediante los criterios de causalidad
de Bradford Hill (1965), para observar si la periodontitis
constituye un factor de riesgo para la aparición y el desarrollo
de la EA. La mayoría de los estudios relacionan
la periodontitis con la aparición de la EA, ya que incluyen
pacientes inicialmente sanos y tras un periodo de seguimiento
observan un riesgo añadido de esta patología. Tras
revisar la literatura más reciente, se observa que la mayoría
de los criterios están avalados por múltiples estudios.
Los criterios de consistencia de la asociación y de fuerza
de asociación presentan una alta evidencia, aunque
existen algunos estudios que no encuentraron asociación
entre ambas enfermedades^11,17. El desarrollo de demencia
tiene de media entre 10-20 años desde el inicio de la fase
asintomática, por lo que el empleo de diseños de estudios
de larga duración puede ser difícil de llevar a cabo. Es por
ello, que estudios sobre biomarcadores de la EA y la periodontitis
en estudios a corto plazo pueden ofrecer nueva
evidencia sobre estos criterios.
En cuanto al criterio de correcta secuencia temporal, se
aportan dos estudios^12,16 que avalan que la periodontitis
precede al inicio y desarrollo de la EA, por lo que este criterio
también se cumple.
Para el grado de exposición existen pocos estudios que
evalúen si una periodontitis más avanzada confiere más
riesgo para sufrir EA. Esto se evalúa de forma indirecta en
ambos de los estudios aportados^12,15, ya que las variables
respuesta son los dientes ausentes. Se necesitan estudios
con un mejor diseño metodológico, como pueden ser estudios
prospectivos que utilicen la nueva clasificación de la
periodontitis que evalúa la severidad de esta, para poder
asociarla con los diferentes grados de EA a lo largo de un
periodo de seguimiento largo.
Por otro lado, los mecanismos biológicos que ofrecen
evidencia acerca de la plausibilidad biológica sobre la
periodontitis y la EA se resumen en la colonización de
bacterias periodontopatógenas y/o sus marcadores inflamatorios
en el tejido cerebral. El desarrollo de una respuesta
inflamatoria, la formación de ß-amiloide y placas
de amiloide, la degeneración de las proteínas tau y finalmente
la degeneración neuronal podrían explicar la patogenia
de la EA.
En cuanto a la evidencia derivada de estudios experimentales
es prácticamente nula, encontrando un único estudio20
que analiza el efecto del tratamiento de gingipaínas
en ratones.
Además, cabe mencionar que la calidad de los estudios
publicados no siempre es la correcta, ya que varios presentaron
alto o dudoso riesgo de sesgo, por lo que se necesitan
nuevos estudios con mejor calidad metodológica
para obtener una mayor evidencia. Es necesario, por tanto,
un aumento de estudios no solo in vivo, sino en humanos en forma de ensayos clínicos aleatorizados con el objetivo
de aumentar la evidencia de esta asociación.
En cuanto a la periodontitis como factor de riesgo para el
desarrollo de la EA se analiza en dos artículos^{11, 16}, ya que
son los únicos que incluyeron pacientes con EA diagnosticada.
Se necesitan más estudios que permitan analizar
la relación de la periodontitis como factor de riesgo en el
desarrollo de la EA, ya que actualmente no es posible
asegurar el cumplimiento de ninguno de los criterios de
Bradford-Hill.
La presente revisión presenta la evidencia más reciente
sobre la relación entre ambas enfermedades, ya que
todos los estudios han sido publicados en los últimos 10
años. Además, incluye diferentes diseños de estudios para
evaluar cada uno de los criterios con la mejor evidencia
posible. Sin embargo, también presenta numerosas limitaciones,
sobre todo debido a la alta heterogeneidad en la
definición EA y periodontitis, a la metodología utilizada en
cada tipo de diseños de estudios, variables de estudio y
debido a que no todos tienen en cuenta factores de confusión
constituyendo una amenaza para la validez de los estudios.
Los tamaños muestrales de los estudios seleccionados
fueron relativamente pequeños, dando así escasa
consistencia a los estudios y aumentando potencialmente
la probabilidad de asociaciones falsas y falta de trascendencia.
Además, la calidad de la mayoría de los estudios
no ha sido óptima, encontrando pocos estudios con riesgo
de sesgo bajo.

La evidencia existente es baja para confirmar que la periodontitis
es un factor de riesgo para la aparición de la
EA de acuerdo con los criterios de Bradford-Hill, ya que se
necesita mejorar la calidad metodológica de los estudios,
así como la publicación de nuevos estudios de intervención.
No existiendo evidencia suficiente para asegurar que
la periodontitis es un factor de riesgo para el desarrollo de
la EA, ya que faltan estudios que evalúen esta relación.