Varón de 71 años, fumador, con condición prediabética y síndrome de Guillain Barré, es remitido al Servicio de Cirugía Bucal e Implantología del Hospital Virgen de la Paloma de Madrid por cuadro clínico caracterizado por pérdida de peso (6 kg en los últimos meses) e infección bucal con dolor.

En las dos semanas precedentes acudió a urgencias en repetidas ocasiones presentando, según los informes médicos aportados por el paciente, lesiones eritematosas periodontales con placas blanquecinas y odinofagia. El tratamiento proporcionado en los servicios de urgencias (amoxicilina 875 mg + ácido clavulánico 125 mg y metamizol 575 mg) consiguió sólo un alivio temporal seguido por una reagudización en los días sucesivos.

Tras la exploración intraoral se confirma que la mayor parte de las lesiones se localizan en el tejido gingival de la región antero-inferior, en mucosa yugal a nivel de los molares inferiores y en el fondo vestibular (Figuras 1-A, B y C). A la espera de un diagnóstico definitivo se le prescribe acetónido de triamcinolona 0,1%, con el que mejora en los tres días siguientes. Tras una nueva reagudización se intensifica el tratamiento corticoide suministrando dexametasona 4 mg inyectable (1 día/3 días) y 4 mg vía oral (1 día/5 días), con el que obtiene una notable mejoría durante las dos semanas siguientes.

Obtenidos los resultados del examen histopatológico y confirmada la presencia de AC antidesmogleina 3, se diagnostica PV mucoso y se establece una nueva terapia con prednisona 30 mg siguiendo una pauta con concentraciones decrecientes de manera progresiva: una toma cada 12 h durante los primeros 15 días; 1 toma cada 24 horas en los 7 días sucesivos y una toma cada 48 h en los últimos 7 días.

Transcurridos dos meses su dermatólogo sustituye la prednisona por 25 mg de azatioprina cada 24 horas, pero tras tres semanas es necesario interrumpir el tratamiento por fuertes molestias gastrointestinales y una ligera recidiva de las lesiones en la mucosa yugal. Con el fin de volver a estabilizar al paciente, se le prescriben bajas dosis de prednisona (10 mg cada 24 horas) con resultados positivos y una considerable remisión de las lesiones. El paciente se mantiene asintomático y sin recidiva de nuevas lesiones (Figuras 2 A- B y C).

Las lesiones producidas por el PV son consecuencia de la agresión de varios tipos de autoanticuerpos a los desmosomas, proteínas responsables del mantenimiento de las uniones celulares intraepidérmicas. En la literatura, todos los autores parecen coincidir en que los anticuerpos IgG1 e IgG4 actúan contra epítopos específicos de las desmogleínas 1 y 3 (Dsg1 y Dsg3), dos cadherinas implicadas en la capacidad de adhesión intercelular de los desmosomas⁷ . Así mismo, se ha demostrado que la localización de las lesiones depende del tipo de Dsg susceptible al ataque autoinmune, dado que la distribución de éstas no es la misma en la epidermis que en las membranas mucosas⁸ .

Cuando las inmunoglobulinas reaccionan frente a la Dsg 3 se producen lesiones mucosas, ya que éstas se encuentran en todo su espesor, mientras que en la epidermis se manifiestan sólo en profundidad. Si los anticuerpos reaccionan frente a la Dsg 1 se producen lesiones cutáneas, dado que se expresan en la totalidad del espesor de la epidermis y en cantidades mínimas en las mucosas. En las formas mixtas se observan injurias de los mismos anticuerpos frente a ambos tipos de Dsg, produciéndose así lesiones cutáneo-mucosas. Según la ‘hipótesis compensatoria’, la presencia de uno de los dos tipos de Dsg (en cantidades suficientes) compensaría el defecto de la otra, lo que explicaría porqué el PV puede manifestarse de manera exclusiva en piel o en mucosas^9-10. Las manifestaciones clínicas del paciente tratado en el presente caso clínico fueron exclusivamente mucosas, con confirmación diagnóstica de AC anti-Dsg3.

Como suele suceder con la mayor parte de las enfermedades autoinmunes, el desarrollo de PV depende de la interacción entre factores genéticos predisponentes y factores desencadenantes o inductores. En relación a los primeros se ha observado una asociación entre la enfermedad y la presencia de polimorfismos genéticos alterados en los antígenos de los complejos mayores de histocompatibilidad, relación que ha sido demostrada por Yan y cols.,¹¹ en un meta-análisis de 2012. Se cree que tales alteraciones modifican la conformación y las cargas eléctricas de las moléculas de HLA, incrementando así su afinidad por las Dsg1 y Dsg3, lo que llevaría a la creación de autoanticuerpos¹² . Por lo que respecta a los factores desencadenantes, son pocos los estudios que se han llevado a cabo con rigurosidad y hacen falta pruebas más concluyentes. Entre los factores propuestos destacan los fármacos del grupo tiol¹³ , factores hormonales relacionados con el embarazo, radiaciones UV e ionizantes^14-15, así como infecciones¹⁶. Sorprende como, según un estudio sobre los potenciales factores desencadenantes del PV, el tabaco muestra un cierto efecto protector al estimular la adherencia entre queratinocitos¹⁷. En el caso aquí descrito es importante mencionar que el paciente padeció, años atrás, un brote neurodegenerativo diagnosticado como síndrome de Guillain Barré. Aunque no sea posible establecer una relación causal, es cierto que ambas enfermedades pueden desencadenarse a partir de episodios infecciosos.

A nivel clínico la lesión primaria del PV es la ampolla, el resto de lesiones coalescentes (costras, erosiones y restos epiteliales) son el resultado de su evolución natural¹⁸. La ampolla suele presentar dimensiones variables, el contenido puede ser seroso, purulento o hemorrágico y puede asociarse a ampollas limítrofes con la sucesiva formación de placas erosivo-costrosas. En más del 50% de los casos el debut se localiza en la mucosa oral; según el área bucal interesada es posible encontrar erosiones irregulares, grandes y en ocasiones recubiertas por lesiones blanquecinas en la mucosa yugal; erosiones, costras y restos epidérmicos en labios; erosiones en el tejido gingival alrededor de los dientes; erosiones aisladas o coalescentes en paladar y erosiones especialmente dolorosas en la lengua¹⁹. En el PV cutáneo suelen localizarse en tronco, ingles, axilas, cuero cabelludo y cara²⁰. Las lesiones observadas en este paciente afectaron a la mucosa yugal y a la encía del sector antero-inferior, constituyendo un límite importante para llevar a cabo una higiene oral adecuada y con la consecuente acumulación de placa en las caras vestibulares de sus dientes. No se registraron manifestaciones en el paladar, lengua o labios.

La fragilidad epidérmica del PV se pone de manifiesto ante cualquier presión que se realice sobre el epitelio, fenómeno que puede comprobarse mediante los signos de Nikolsky y Asboe-Hansen o Nikolsky tipo II. El primero consiste en ejercer una presión tangencial sobre el epitelio para comprobar su despegamiento, mientras que el segundo se lleva a cabo presionando de forma vertical sobre la ampolla, lo que conlleva un aumento periférico de su tamaño. Cabe tener en cuenta que cualquier intervención en boca deberá realizarse con suma precaución, con el fin de no originar nuevas lesiones mediante las presiones tipo Nikolsky durante las fases agudas de la enfermedad. Así, en el caso que aquí se presenta se evitó la realización de profilaxis con ultrasonidos hasta la curación de la mayor parte de las lesiones, mientras que las fotografías intraorales pudieron llevarse a cabo con un abrebocas dada la ausencia de lesiones en la región labial.

Los métodos diagnósticos definitivos son la biopsia, la inmunofluorescencia directa, la inmunofluorescencia indirecta y la técnica ELISA. Sólo mediante estas pruebas será posible confirmar el diagnóstico de presunción de PV y descartar otras patologías con signos análogos como estomatitis aftosa, estomatitis herpética, eritema multiforme, StevenJhonson, liquen plano, lupus eritematoso sistémico, pénfigo paraneoplásico y penfigoide de membranas mucosas para el PV mucoso y de penfigoide, dermatosis IgA linear, eritema multiforme ampolloso y dermatitis herpetiforme para el PV cutáneo. Algunos autores incluyen también la epidermólisis bullosa, candidosis, estomatitis aftosa recurrente y Beçhet²¹ .

A nivel histopatológico, el primer rasgo observable es la aparición de edema intercelular en las capas más profundas de la epidermis, seguido por fenómenos de acantólisis. Siempre que quiera llevarse a cabo, esta técnica debe realizarse mediante una exéresis completa de ampollas de reciente aparición o, en su defecto, en la mucosa contigua al área erosionada²². Sólo así podrán observarse adecuadamente las ampollas intraepidérmicas, con queratinocitos acantolíticos, limitadas inferiormente por las células basales de la epidermis. Dada la pericia requerida para disecar ampollas en territorio oral, en el presente caso fue necesario llevar a cabo varias tomas que permitieran observar una sección completa de todas las capas y confirmar la presencia de ampollas intraepidérmicas suprabasales.

Respecto a la inmunofluorescencia directa (IFD), prueba de elección en el caso descrito y que permite la identificación de depósitos intercelulares de IgG, la literatura examinada sugiere realizar la prueba sobre la mucosa perilesional. Cabe mencionar que, en el momento de tomar la biopsia y cuando hay una sospecha diagnóstica, los patólogos recomiendan enviar la muestra en fresco. No es recomendable enviarla en formol, ya que suele distorsionar la muestra obligando a repetir la toma con la consecuente molestia para el paciente.

La detección de anticuerpos circulantes resulta muy útil como marcador de la actividad de la enfermedad y se puede realizar mediante dos pruebas diferentes: la inmunofluorescencia indirecta (IFI) y la técnica ELISA. Esta última presenta la ventaja de ser una prueba sencilla y con menos falsos negativos que la IFI²³. Sin embargo, las condiciones de este paciente no requirieron la ejecución de tales pruebas, por lo que se consideró suficiente monitorizar la evolución de las lesiones. Pruebas diagnósticas más sofisticadas como lo son el inmunoblot y la inmunoprecipitación, no son asequibles en términos económicos y técnicos para su uso a nivel clínico.

En cuanto al tratamiento, el nivel de evidencia científica es actualmente muy escaso: existen muy pocos ensayos aleatorios controlados o con muestras poblacionales suficientemente amplias, una sola revisión incluida en Cochrane²⁴, así como una sola revisión sistemática dedicada exclusivamente al PV y con criterios PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)²⁵ .

El propósito terapéutico que se persigue es la remisión clínica prolongada, ya que la respuesta a la terapia no es inmediata y requiere ajustes continuos según la reacción de cada paciente. La piedra angular es el uso de glucocorticoides, cuya introducción en la década de los 50 consiguió disminuir el índice de mortalidad desde un 75% hasta un 30%. Sin embargo, ésta no cuenta con un respaldo científico suficiente ni con un protocolo estandarizado y sus graves efectos adversos como hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM), infecciones, úlcera gástrica, osteoporosis, necrosis de la cabeza del fémur, glaucoma y cataratas constituyen su mayor obstáculo. Dentro del abanico de posibilidades que ofrecen los corticoides, en la literatura se señalan tratamientos sistémicos (vía oral e IV) y tópicos. Desde la mitad del siglo pasado, se intenta protocolizar su uso mediante varios modelos que aún hoy en día sirven de referencia.

En 1984, Lever²⁶, publicó un estudio sobre 84 pacientes a los que se trató con dos terapias alternativas según la gravedad de las lesiones, obteniendo una remisión total en 47 de ellos. En los casos no severos se suministraron 40 mg de prednisona junto con azatioprina y en días alternos, durante un periodo mínimo de un año; en los casos severos se suministraron 200/400 mg de prednisona al día durante 5-10 semanas, para reducir después progresivamente a 40 mg/día la 1ª semana, 30 mg/día la 2ª semana, 25 mg/día la 3ª semana y pasar sucesivamente al tratamiento para formas no severas.

Ese mismo año, Bystrin²⁷, publicó una revisión sistemática en la que propuso un tratamiento subdividido en tres fases: control, consolidación y mantenimiento. En la fase de control se ejecutaba un aumento progresivo de prednisona desde un mínimo inicial de 80 mg/día hasta alcanzar un máximo de 240 mg/día en 7 días. La fase de consolidación consistía en obtener la curación del 80% de las lesiones manteniendo las dosis efectivas. En la fase de mantenimiento se disminuían gradualmente las dosis para volver a alcanzar los 80 mg/día. A partir de ese momento se sugería bajar 10 mg/día, en una serie de días alternos (80 – 70 – 80 – 60 – 80 – 50 – etc), hasta anular las dosis en los días sujetos a la disminución. Si aparecían nuevas lesiones trataban con triamcinolona intralesional y, si no surtía efecto, se volvía a aumentar las dosis de corticoides un 25 % cada semana hasta conseguir curarlas.

Hoy en día el European Dermatology Forum aconseja manejarse con dosis de prednisona comprendidas entre 0.5 mg y 1.5 mg/kg diarios, cantidades superiores a las suministradas con eficacia al paciente de este caso. Si no se obtuviera respuesta tras dos semanas de tratamiento, siempre según la EDF, puede subirse la dosis hasta los 2 mg/kg al día. Otros autores añaden, para las formas más graves, tratamientos IV con dosis de hasta 1 g al día durante 3-5 días consecutivos y ahí donde hubiese que superar tal dosis, 1 g/día de metilprednisolona y 300 mg/ día de dexametasona durante 3 días consecutivos (‘Pulse Therapy’)²¹. Tal y como se pudo corroborar durante el tratamiento de este paciente, es posible obtener un alivio de la sintomatología combinando el tratamiento sistémico con aplicaciones tópicas de propionato de clobetasol, acetónido de triamcinolona, pimecrolimus o tacrolimus²⁸ .

La duración de la terapia de mantenimiento, así como su eventual interrupción, dependerán de la fase de monitorización de la patología y, por lo tanto, de la evolución de la enfermedad en cada paciente. En su ‘Guideline for diagnosis and treatment’ el European Dermatology Forum y la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), aconsejan reducir progresivamente el tratamiento con corticoides orales hasta alcanzar la fase de consolidación, es decir hasta que no se hayan desarrollado nuevas lesiones durante un mínimo de 2 semanas y siempre que el 80% de las lesiones hayan cicatrizado. Además, hay que tener en cuenta que si durante la reducción gradual de los corticoides se produjera la reaparición de más de tres lesiones será necesario volver a la última dosis hasta lograr el control de las lesiones en 2 semanas, para volver a disminuir gradualmente. Si no se consiguiera el control de la enfermedad, se volverá a la dosis inicial² .

En los últimos 20 años se han propuesto prometedoras terapias alternativas a los corticoides para conseguir limitar sus efectos secundarios, pero la evidencia científica sobre su uso exclusivo es aún muy escasa²⁹. Actualmente se recomienda su suministración de manera conjunta con los corticoides con el único fin de reducir las dosis de estos últimos²⁵ .

En su más reciente publicación y como segunda línea de tratamiento, el EDF aconseja el uso de los inmunosupresores azatioprina o micofenolato mofetil en aquellos casos refractarios a la prednisona o en situaciones en las que los corticoides estén contraindicados. Así mismo recomiendan el uso de Rituximab, inmunoglobulinas IV de origen humano (IVIG), plasmaféresis, ciclofosfamida, Dapsone y Methotrexato solo en los casos en los que no se pueda suministrar inmunosupresores. No obstante, hay autores que sugieren el uso de estas terapias como primera línea de tratamiento.

En el caso que aquí se refiere el tratamiento exclusivo con azatioprina debió interrumpirse, debido a efectos secundarios de carácter gastrointestinal y a una leve recidiva de las lesiones. La azatioprina es un antagonista del metabolismo de las pirinas y de la síntesis de ADN, ARN y proteínas, cuyos efectos principales son la reducción del número de monocitos y células de Langerhans, así como la disminución de la actividad de los linfocitos y las gammaglobulinas. Entre sus efectos secundarios figuran leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, hepatotoxicidad y mayor propensión a infecciones y neoplasias. Bystrin²⁷ señala remisiones de entre el 28% y el 45% en pacientes en los que se ha tratado con corticoides y azatioprina en dosis de 1-3 mg/kg/día y con un inicio gradual partiendo de 50 mg/día. En conclusión, parece que la azatioprina es un fármaco útil para la reducción de las dosis de corticoides, pero no muy efectivo si utilizado de forma exclusiva.

No sucede lo mismo con el micofenolato mofetil (MMF), otro inmunosupresor cuya ventaja con respecto a la azatioprina es su menor hepatotoxicidad, pero que resulta menos efectivo en la reducción de las dosis de corticoesteroides. El MMF inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa, reduciendo de esta manera la producción de linfocitos B y T. Los efectos secundarios incluyen neutropenia, linfopenia, mialgia y problemas gastrointestinales. Powell y cols.³⁰ encontraron una remisión del 71% en un estudio con 42 casos en los que se suministró micofenolato junto con 0,15 mg/kg/día de prednisona. Chams-Davatchi y cols.³¹ mostraron, en un estudio con 57 participantes, que el efecto reductor de dosis de esteroides del MMF fue inferior al de la azatioprina³² .

En aquellos casos en los que no era posible suministrar estos inmunosupresores, en el pasado varios clínicos proponían el uso de ciclofosfamida, un agente alquilante que afecta a la producción de anticuerpos y linfocitos B. Pero sus graves efectos secundarios como infertilidad, neoplasias, linfopenia y sepsis obligan a mantener una vigilancia continua del paciente³² .

Merece la pena mencionar que en la literatura se pueden encontrar decenas de publicaciones sobre los prometedores resultados del Rituximab, pero lo cierto es que aún no se han publicado ensayos controlados de calidad que arrojen luz sobre su eficacia²⁵. Se trata de un anticuerpo monoclonal quimérico múrido, que se une al receptor de superficie CD20 de los linfocitos B induciendo su lisis. Es un fármaco bien tolerado y su principal desventaja es la posibilidad de contraer infecciones por su efecto inmunosupresor.

Quizás, uno de los tratamientos alternativos más eficaces sea la suministración IV de inmunoglobulinas de donantes humanos (IVIG). Su forma de acción es compleja, sinérgica y aún no bien comprendida. Es un tratamiento relativamente seguro, con pocos efectos adversos y cuyo resultado principal consiste en la eliminación de anticuerpos patógenos circulantes. La principal desventaja es su baja disponibilidad. Otro tratamiento con resultados y desventajas análogas es la plasmaféresis, que consiste en la remoción de anticuerpos patógenos mediante un proceso de depuración sanguínea extracorpórea.

Por último, es posible encontrar estudios en los que se incluyen potentes antiinflamatorios como el dapsone y el metotrexato. El dapsone es usado sobretodo en la fase de mantenimiento del PV. Es un fármaco con un perfil de seguridad relativamente alto en dosis comprendidas entre 50 y 200 mg/día por vía oral, pero requiere vigilancia continua por la posibilidad de causar trastornos hematológicos como anemia hemolítica³³. El metotrexato es un antagonista del folato que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa, consiguiendo efectos antiinflamatorios y de reducción de la proliferación celular. Es poco caro y con buena disponibilidad, pero puede causar infecciones, toxicidad hemática e intolerancia gastrointestinal³⁴ .

El PV es una patología de difícil manejo y sin una estrategia terapéutica bien establecida. El objetivo del tratamiento es la remisión clínica prolongada mediante la suministración de corticoides. Los tratamientos con inmunosupresores parecen ser de ayuda para disminuir las dosis de glucocorticoides, pero hasta ahora ningún estudio ha conseguido demostrar su eficacia como tratamientos sustitutivos.